原標題：宿主與病毒的戰爭，到底存在怎樣的傳播機制和防疫機制？
新型冠狀病毒2019-nCoV引發的肺炎正嚴重影響著人們的生活，我們與病毒的距離是如此之近。傳統觀點認為，人體中病原體的毒力應當逐漸降低。事實果真如此嗎？抗生素對病毒不起作用，那么如何對付它們呢？作為宿主的人類，到底和病原體有著怎樣的關系？
作者丨［美］馬丁?布萊澤
摘編丨何安安
新型冠狀病毒2019-nCoV引發的肺炎正嚴重影響著人們的生活，突如其來的疫情讓我們對原本知之甚少的醫學、病理學、微生物學等領域給予了比以往任何時候都大的關注，也由此引發了許多爭論。整個人類歷史中，傳染病釀造過許多人類慘劇。但對于普通人來說，這些方面的知識似乎依然是個盲區。
傳統觀點認為，人體中病原體的毒力應當逐漸降低。事實果真如此嗎？抗生素對病毒不起作用，那么如何對付它們呢？作為宿主的人類，到底和病原體有著怎樣的關系？為什么我們有免疫系統，仍受傳染病之害呢？歷史上大部分傳染病變得流行是因為環境條件發生了變化，那么，在現代社會，艾滋病再次以驚人的速度傳播，包括其他許多傳染病突然爆發，又是什么原因呢？
紐約大學朗格尼醫學中心醫學教授、微生物學教授，紐約大學人類微生物組計劃負責人馬丁·布萊澤指出，與捕食者和被捕食者之間的競賽相似，病原體和宿主之間不斷升級的“軍備競賽”代價極高，也制造了一批異常復雜的攻防系統。從免疫學的角度看，一次流行病可能使人類群體發生顯著變化。凡是曾患過流行病又康復的個體都可能對“再感染”免疫。而根據演化理論，通過人際接觸傳染的疾病，應當比由昆蟲或者其他媒介傳播的疾病毒力小。
以下內容節選自美國紐約大學朗格尼醫學中心醫學教授、微生物學教授，紐約大學人類微生物組計劃負責人馬丁·布萊澤所著的《消失的微生物》一書，已獲得出版社授權刊發。
《消失的微生物：濫用抗生素引發的健康危機》，［美］馬丁?布萊澤著，傅賀譯，嚴青校，湖南科學技術出版社2016年9月版。不斷升級的“軍備競賽”
古往今來，每一個部落或國家發明出一種新式武器之后，敵對的部落或國家就會很快想出一種對付它的武器來。有矛就有盾，有弓箭就有盔甲，有偷襲轟炸機也就有了雷達。類似的，在生物億萬年的演化史中，捕食者與被捕食者也在訓練著彼此的攻防能力。捕食者的捕獵技巧愈發進步，被捕食動物的逃避技巧以及防御性措施也會提高，然后捕食者又進一步更新捕獵的手段。
如果狐貍跑得很快，自然選擇留下的是比狐貍跑得更快的那一批兔子。于是狐貍還得加快速度。如果狐貍的視覺有所改進，留下的是與背景色更加難以分辨的兔子；這就選擇出能用氣味找尋兔子的狐貍，又選擇出會躲到狐貍下風方向的兔子。因此，捕食者和被捕食者共同進化，日趨復雜。生物學家把這種現象歸納為“紅色皇后原則”。這是引用了劉易斯·卡羅爾
（LewisCarroll）
（Through the Looking-Glass）
電影《愛麗絲夢游奇境》中“紅色皇后”正在檢閱她的青蛙儀仗隊。與捕食者和被捕食者之間的競賽相似，病原體和宿主之間不斷升級的“軍備競賽”代價極高，也制造了一批異常復雜的攻防系統。在人類社會，政治力量必須不斷地把力量投入軍備競賽以免落在對手的下風。類似的，宿主和病原體都要演化得夠快才能保持他們原來的適應水平。終會有一天，“軍備競賽”的耗費大到生物體耽誤了其他方面的基本需求，然而失敗的代價又是如此之高，以至于雙方都不得不苦苦硬撐。我們與病原體正在進行一場經久不息的戰爭，雙方永無可能達成徹底的調停協議。
宿主和病原體的關系表現出的對抗性、浪費性和毫不仁慈的破壞性，使得“軍備競賽”一詞成為最貼切的描述。想一想整個人類歷史中傳染病釀造過多少人類慘劇吧！威廉斯
（本書的作者之一）
（即使是他的追隨者也承認這一點）
卡爾文·柯立芝國際間的軍備競賽與宿主—病原體之間的協同演化當然不是完全一樣。五角大樓能夠在圖紙上打出草稿，然后做出模型及樣品。它可以進行合理的規劃，失敗了還可以重新再來，并在試錯中不斷改進。而演化的過程，沒有幕僚顧問，也不知道怎樣把科學知識用到新穎的毀滅性或者防御性武器中去。演化沒有事先安排的計劃，失敗了也沒有機會重來。演化過程里只有試錯，以及不斷的修補。每一代的微小變化逐漸在生存競爭游戲中積累或者淘汰。有一些帶來了更高的繁殖率，群體也就向這邊傾斜。這是一個相對緩慢、盲目的過程，有時還不免走入歧途；然而，自然選擇產生出的適應性，卻可以極盡精微。
演化的過去與現在
不少生物學家錯誤地認為，宿主和病原體通常處于一種緩慢的演變過程中，逐漸走向未來的最佳狀態——多半是和平共處。這非常不切實際。病原體和宿主在對立的價值觀之間交易，都必須保持一種接近平衡的穩定狀態，諸如生長速度和防御活動，在平衡的過程之中，一方應變能力的微小改善，必定要導致另一方付出損失。瘦的兔子可能跑得快一點，但是瘦到一定程度之后，再瘦一點與饑餓所增加的風險相比就不合算了。
同樣，我們的發熱反應可能也是經過優化的，至少在歷史上的正常情況下是如此的。更嚴重更頻繁的發熱，可能會使我們較少受病原之害，然而組織損傷和營養消耗的代價可能弊大于利。當環境保持恒定時，這些都可以成立；如果環境發生了變化，宿主和病原體的最佳狀態也需要重新調整。如果我們長時間控制住了病原體，那么我們的反應可能不會那么強烈；一旦技術出錯，我們再次變得易于受害時，病原體可能會誘發更劇烈的發熱反應。
我們對抗疾病的某些策略，例如對抗瘧疾的鐮狀細胞血紅蛋白，是在過去的一萬年左右產生的，也就是大約300代之前。人類作為一個物種，在過去的幾百年里，也就是大約十幾代人的時間，對諸如天花和結核之類的傳染病產生了更高的抵抗力。與這相比，細菌一兩個星期里就能繁殖300代，而病毒繁殖得更快。細菌一天的演化可以與我們一千年的演化相當，這就使得我們在與細菌的“軍備競賽”中明顯處于下風。我們不能演化得更快，所以無法逃脫細菌的追殺。人類只好通過迅速改變各種產生抗體的細胞的比例去應付細菌快速的演變。幸好，這種化學武器工廠的數量和種類相當多，起碼可以部分地抵消病原體巨大的演化優勢。
天花病毒從免疫學的角度看，一次流行病可能使人類群體發生顯著變化。凡是曾患過流行病又康復的個體都可能對“再感染”免疫，因為他們帶有大量新增加的淋巴細胞，后者能針對這種病原體合成具有極大殺傷力的抗體。另外，成年人對兒童期傳染病，諸如流行性腮腺炎和麻疹等更具免疫力，這并不是因為基因有了什么變化，而是體內的抗體濃度升高了。
病原體的小個頭給了它們另一個優勢：它們的數量特別巨大。我們每個人身上的細菌數量比地球上的人口總量還多，大部分都棲息在我們的消化系統和呼吸系統。這種巨大的數量意味著即使是概率極小的突變也會經常出現，只要這種突變菌株比其他菌株有極細微的優勢，它們就會繁殖得更多。我們由此可以推測，我們病原體的數量性狀始終會快速演化，達到適應當前環境的最佳值。
在某些災難性的瘟疫中，人群可以在幾個月里演化出對這種傳染病更強的抵抗力。當歐洲人首次到達新大陸的時候，某些歐洲傳染病在極短的時間里造成了美洲土著90 %以上的死亡率。如果美洲土著的易受傷害性是由于遺傳上的原因，那么，在幸存者之中，這些抵抗基因的比例必然有所增加。我們就可以說，這個群體，在有限的意義上，演化出了更高的抵抗力。這是一個極端的例子。通常，流行病對人類基因庫的影響極小，而病原體的特征卻可能發生了巨大的變化。
病毒的代謝機制與細菌的不同，因此抗生素對它們不起作用，不過仍然有對付它們的藥。最近出現的一個重要的例子是齊多夫定
（zidovudine，ZDV）
（azidothymidine，AZT）
反轉錄病毒缺乏自我復制的機制，這既是弱點又是長處。它的繁殖和演化過程要比細菌或DNA病毒慢；另外一個特點是復制的精確度較低，這意味著它產生相當多的“缺陷拷貝”。不過，這一功能上的缺陷反過來成為演化上的優勢，因為有些“缺陷拷貝”能更好地入侵宿主免疫系統或者應付抗病毒藥物。此外，反轉錄病毒的結構如此簡單，以至于沒有可以輕易攻擊的目標。至簡，則無敵。
反轉錄病毒演化出對AZT的耐藥性需要數月乃至一年的時間，這與某些細菌只要幾個星期就能演化出耐藥性顯然不同。不幸的是，HIV在一個宿主體內有足夠長的時間來演變。只要受過一次感染，經過若干年的復制、突變和選擇之后，一個宿主體內可能共存著許多株互相競爭的病毒。而占據主導地位的是那些可以耐受各種選擇壓力
（比如AZT或其他藥物）
毒力的短期演化
毒力的演化過程廣受誤解。傳統觀點認為，人體中病原體的毒力應當逐漸降低。它的理由如下：宿主活得越久，病原體也就可以活得越久，也就有更多的機會、更長的時間把后代散播到新的宿主；病原體對宿主的任何傷害，最終也將反過來傷害到自己；最成功的病原體不僅對宿主的傷害不大，甚至還有所益處。從這種推理出發，演化的進程應當是病原體的毒力穩步降低，最終無害，甚至對宿主的生存有利。
這個論證看似合理，但有幾處謬誤。第一，它忽視了病原體最終都要將后代散播到新宿主這個事實。這種傳播過程，往往借助于宿主的防御機制，比如咳嗽和噴嚏。而引發這種防御機制需要病原體維持一定的毒力。設想一種鼻病毒，不能刺激宿主的防御機制，宿主因此不會分泌大量黏液或打噴嚏。在這種情況下，鼻病毒將很難傳播。
第二，這一觀點認為演化是一個緩慢的過程：不論是就傳代的時間而言，還是就演化所需的絕對時間而言，都是非常之慢的。這種觀念沒有意識到病原體是可以快速演化的：它們在宿主的生命期間可以繁衍上百甚至上千代，所以有可能迅速演化。如果引起腹瀉的阿米巴蟲起初的毒性太低或太高，它們在演化中都會趨于最佳中間值。它的毒性一般不會變化，除非最近環境發生了變化。對我們而言，“最近”是指上一個星期或者上一個月；對演化生物學家來說，“最近”則是指上一個冰河期。
第三，傳統觀點忽視了各種病原體在宿主體內的競爭，在剛剛舉的HIV例子中我們暗示過這一點。一只肝吸蟲在一個感染了志賀菌而快要死去的病人的肝臟里約束自己的行為，這會有什么好處呢？肝吸蟲和志賀菌都在掠奪宿主的資源，因此它們是競爭者；只有更無情的掠奪者才有望勝利。類似的，如果有不止一株志賀菌，那么，能夠最有效地掠奪宿主資源的那一株將在宿主死去之前產生更多的后代。
如果其他條件相等，宿主體內的競爭只對毒力強者有利。最近，對種無花果黃蜂與其體內的寄生蟲的比較研究證實，寄生蟲的毒力增強與其傳播機會增加相關。
要建立關于毒力演化的完備的學說，需要考慮新的感染在宿主發生的速度、互相競爭的病原體毒力差異的程度、宿主體內產生新突變株的速度，以及新突變株毒力上的差異程度等幾個方面。之后，還要假定其他情況不變，才有可能對某一病原體的毒力加以預測；然而，所有的情況都是在不斷變化的——最重要的一個變化是病原體可能會改變傳播到新宿主的辦法。如果傳播的過程不僅僅取決于宿主的存活，還依賴于宿主的活動，那么對宿主的任何傷害，都會對病原不利。
因為如果你因感冒病重而不得不臥床在家，那么你就多半不會接觸到新的宿主；如果你雖患感冒但病情不重仍能起床外出，你將病毒傳播給其他人的可能性就更高。對感冒病毒而言，不要使你病得太重，即不至于讓你臥床不起便十分重要。相反，瘧疾的疾原蟲在病人感覺良好時得不到什么好處。事實上，兔子和小鼠的實驗證明，疲憊的宿主更易受蚊蟲的侵襲。正在“打擺子”的人，多數不會花力氣去驅趕蚊子。蚊子可以從容不迫地吸血，然后四處傳播。
根據演化理論，通過人際接觸傳染的疾病，應當比由昆蟲或者其他媒介傳播的疾病毒力小。事實確實如此。保羅·愛華德驗證了這一普適原則，并闡明了它對公共衛生的重要意義。他發現，通過媒介傳播的病原體一般比通過人際接觸傳播的病原體毒力更大。類似的，蚊媒傳播的病原體一般在蚊中溫和，而在脊椎動物中嚴重。因為假如蚊子受了傷害的話，它就不會再去叮咬另一只脊椎動物了。
就胃腸道病原體而言，可以直接傳播的要比靠水傳播的致死率更低，只要患病的宿主能夠有效地污染水源，情況就一直如此。自20世紀初美國開始用上干凈的水源以來，致命的痢疾志賀菌就逐漸被毒力較低的福氏志賀菌所取代。在20世紀中期南亞各國開始凈化水源以后，致命型的霍亂就逐步地被更為溫和的病原體所取代，而這種轉變是從水源最先得到凈化的地方開始的。
不衛生的水源僅僅是愛華德所謂的“人工媒介”
（cultural vectors）
讓我們看看鏈球菌這個例子吧。它們可以導致婦女產后尿路感染。19世紀的婦女大都知道，在醫院分娩常常會有生命危險，但是這并未阻止她們前往醫院分娩。維也納醫生西邁爾維斯
（Ignaz Semmelweis）
西邁爾維斯提出，是醫生傳播了病原，而且還證明了如果醫生在檢查前用漂白粉溶液洗手可以減少傳播的可能性。那時候，人們是否認可了他的偉大發現呢？并沒有。恰恰相反，由于歸罪于醫生，他丟了工作。他專心致志于挽救那些不必要死去的產婦，但是他的觀點一直被人忽視，最終，47歲的他死于精神病院。今天，我們都知道保持醫院里的衛生條件非常重要，一旦有所松懈，醫院就會出現毒力更強的病原體。愛華德的研究也證明，從醫院獲得的嬰兒腹瀉要比從醫院外獲得的嚴重得多。
一般認為，HIV是一種新的病原體，最初或許來源于一只感染了類人猿免疫缺陷病毒
（SIV）
在一項新的研究中，來自美國天普大學劉易斯-卡茨醫學院的研究人員利用基因編輯技術首次成功地從活的動物基因組中切除HIV-1 DNA中的一段序列。
在西方國家，艾滋病最初似乎是男性同性戀者之間流行的疾病，因為他們有大量的性伴侶而大大加速了性傳播；還有靜脈注射毒品者，因為針頭是有效的傳播媒介。在非洲，毒力強大的病原病毒之所以成為優勢菌株，是因為宿主間選擇被大大削弱。反過來，使用避孕套和清潔的注射針，不僅能減少傳播，而且可以使毒性降低。
免疫反應的代價與收益
自然選擇給了我們一個極其有效的化學武器系統。每一個入侵的病原體都將遭到一種或者幾種化學分子猛烈的攻擊。我們的免疫系統是在幾百萬年的自然選擇之中塑造出來專門對付各種病原體的。不幸的是，任何一種有效的武器都不時會傷到自身。
免疫系統有兩種類型的失誤：沒有攻擊它所應當攻擊的對象，或者錯誤地攻擊了它不應當攻擊的對象。第一類錯誤是因為反應不夠及時，某些本來應該在萌芽狀態被阻止的疾病于是變得嚴重起來。第二類錯誤是因為對細微的化學差別給予了過分猛烈的攻擊。自身免疫病，諸如紅斑狼瘡和風濕性關節炎都屬于這種情況。普通人免疫反應的敏感性和反應性可能是在演化中優化出來的：足以應付病原體，但又不至于攻擊自身的組織。
既然我們有了這種超級化學武器——免疫系統，為什么仍受傳染病之害呢？如上所述，這是因為病原體可以迅速演化，并在自然選擇的塑造下變得更加適應宿主。那些更能躲避免疫攻擊的變異基因在新一代病原體中將越來越多。因此，病原體可以演化出各種超級防御武器。
昆蟲學家在描述蝴蝶翅膀的外形時提出了偽裝
（mimicry）
（milk weed）
馬利筋任何一個被捕食的物種，因偶然的機會變得類似于另一個有毒物種時，便取得了一種優勢，自然選擇促使它的這種類似更加逼真。這對天然的模型種不利，因為鳥類也可能錯誤地捕食它。這就引起了偽裝
（mimic）
（model）
（就像山寨與正版，阿迪王和阿迪——校者注）
病原體的分子模擬同樣精巧、復雜、高明，與這些動物的視覺模擬相比絲毫不差。各種寄生蟲、原生動物、細菌都會偽裝成人類的蛋白。如果它們在偽裝的程度上還存在什么不足，它也有能力迅速改進。病原體表面有復雜的凹凸面，而抗體最容易識別的抗原分子往往都被隱藏在凹進的裂縫之中。許多病原體可以迅速改變它們表面的分子結構，以致宿主難以產生最新的抗體。這種快速變化不是演化，因為它們并不需要遺傳物質的改變——同一個病原體的基因組就可以編碼多種多樣的分子結構。
偽裝不僅能使病原體逃脫免疫系統的攻擊，而且還能利用宿主的細胞活動。例如，鏈球菌能制造類似宿主激素的分子，它們在細胞膜上有對應的受體位點。這就像細菌“復制”了一把鑰匙，可以把正常情況下接納激素分子的門打開。一旦進入細胞，這個細菌就有了一把保護傘，避免了免疫系統或其他宿主防御機制的攻擊。宿主還有一種吞噬體——溶酶體系統能消滅細胞內的病原體，但是病原體還有別的分子偽裝和對抗措施可以自我保護。
新的環境因素
歷史上大部分傳染病變得流行是因為環境條件發生了變化。我們已經討論過，變化的社會環境怎樣促進了艾滋病的流行，其他許多瘟疫也是如此。美國國立衛生研究院
（NIH）
（Richard Krause）
1347年到1353年的六年時間里，黑死病席卷了歐洲大陸，超過2500萬個歐洲人被帶感染致死，占歐洲當時總人口的三分之一，就連東正教大主教和俄羅斯大公這種權貴也無法幸免。
當我們天真地以為這些已經是歷史的時候，艾滋病開始以驚人的速度傳播，其他許多傳染病突然爆發，原因并不清楚。埃博拉病毒在20世紀80年代在部分非洲地區肆虐，病人死亡率高達50%，包括不少醫生和護士，后來又突然中止，原因同樣不明。
還有一些傳染病直接與現代技術有關。軍團病的起因是一種在水冷式空調中生長、傳播的病原菌；中毒性休克綜合征起源于使用具有超吸收能力的材料做的塞子，它的表面積大、氧氣供應豐富，使毒性鏈球菌得以生長。萊姆氏病之所以成為一個問題，是因為在郊區繁殖飼養鹿群。流感成為人類的一大威脅，也是始于國際空運能夠傳播含有新基因的病毒株。它通常被稱為亞洲流感，因為新病毒株通常來自亞洲的農場，在那里，人群、禽類和豬
（有些株稱為豬型流感）
隨著擁擠的大城市在歐洲興起，結核病開始流行。過去認為，貧窮和不衛生的生活是結核病流行的原因，然而以前人們更加貧窮，結核病也沒有流行。只有在大城市興起之后，大量的人才開始在擁擠的室內生活。實驗表明，結核病房空氣里殘留的病菌能使豚鼠感染，然而只要它們稍微接觸一下紫外線，感染就不會發生。一次噴嚏產生100萬粒飛沫，在靜止的空氣中以1厘米/分鐘的速度向地面慢慢沉降。 在室外，飛沫中的結核菌被吹散或者被陽光殺滅，然而在室內條件下它們可以存活好幾個星期。如同1651年，結核病在倫敦的全部死亡率中占20%。
最后，我們注意到，流行病還可以因為“照顧得太周到”而發生。在20世紀之前，腸道病毒還不會引起癱瘓
（灰白質炎）
以上內容節選自《消失的微生物》，較原文有刪節修改，已獲得出版社授權刊發。
作者丨［美］馬丁?布萊澤
